SLA e infiltrazione immune dalla periferia

 

 

LORENZO L. BORGIA

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XXIII – 23 maggio 2026.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia neurodegenerativa fatale caratterizzata dall’interessamento sia del motoneurone superiore sia del motoneurone inferiore[1], è oggetto di intense ricerche, che la nostra società scientifica segue fin dalla sua fondazione e che hanno portato ad alcuni significativi progressi nella conoscenza dei meccanismi molecolari, anche se non si è ancora giunti a individuare processi delle forme sporadiche (oltre il 90% del totale) da eleggere a bersaglio di efficaci terapie farmacologiche. Il nome fu attribuito da Charcot che, nel 1869 con Joffroy e nel 1871 con Gombault, diede una dettagliata descrizione dei fenomeni patologici e clinici, così che in Francia e nella comunità medica di molti paesi la si chiamava “malattia di Charcot”[2]. Si entra nell’epoca contemporanea degli studi con l’identificazione delle mutazioni dell’enzima Cu/Zn superossido dismutasi tipo 1 (SOD1) all’origine della più diagnosticata forma di malattia del motoneurone familiare e di un limitato numero di casi sporadici.

In un passato recente, la SLA ha avuto grande attenzione mediatica perché si sapeva che ne erano affetti protagonisti della vita politica, come Piergiorgio Welby e Luca Coscioni, e personaggi del mondo dello sport, come l’arbitro Nuvoli e l’ex-calciatore Stefano Borgonovo. In quel periodo fu riportata in auge l’ipotesi di una responsabilità eziopatogenetica, nei casi non familiari, di fattori connessi con le pratiche sportive[3], e si indicavano fatti suggestivi come l’esercizio motorio intenso e regolare nell’anamnesi di pazienti che non si erano dedicati professionalmente a una particolare disciplina[4]. Dimostrata l’inconsistenza delle ipotesi patogenetiche legate agli atti delle pratiche sportive, si rivolse l’attenzione alle sostanze psicotrope d’abuso in grado di accrescere le prestazioni psicomotorie e neuromuscolari, perché molto diffuse negli ambienti delle palestre. Ma anche questa via non diede risultati, pertanto si accantonò definitivamente la pista eziopatogenetica legata alle attività sportive. Da allora, spenti i riflettori dei media, si sono ridotti anche i finanziamenti alla ricerca sulla SLA in Italia.

Anche se le vie che si percorrono attualmente non attraggono l’attenzione come quelle che in passato si prefiggevano lo scopo (illusorio) di scoprire una causa di malattia direttamente eliminabile, le nuove acquisizioni sono da tenere nella massima considerazione in quanto stanno evidenziando componenti patogenetiche potenzialmente attaccabili mediante farmaci.

Ziyang Zhang e colleghi, adottando un approccio con più metodi integrati, hanno individuato nuove dinamiche immunologiche nella patogenesi della SLA.

(Zhang Z. et al., Integrated single-cell and spatial transcriptomic profiling in ALS uncovers peripheral-to-central immune infiltration and reprogramming. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-026-02300-5, 2026).

La provenienza degli autori è la seguente: Abrams Research Center on Neurogenomics, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL (USA); The Ken & Ruth Davee Department of Neurology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL (USA); Houston Methodist Neurological Institute, Houston Methodist Research Institute, Stanley H. Appel Department of Neurology, Houston Methodist Hospital, Houston, TX (USA); Iowa Neuroscience Institute, University of Iowa, Iowa City, IA (USA).

Di seguito, si riporta qualche nozione essenziale sulla genetica della malattia.

Approssimativamente il 15-20% dei pazienti affetti da una forma di SLA familiare ereditata come un carattere mendeliano autosomico dominante (circa il 2% di tutti i casi di SLA) presenta mutazioni nel gene situato sul cromosoma 21, che codifica l’enzima citosolico Cu/Zn superossido dismutasi tipo 1 (SOD1), una proteina di 153 aminoacidi che, come omodimero, catalizza in qualità di reduttasi la conversione reversibile di 2 O. - + 2H+ in O2 + H2O2. Sono state identificate oltre 200 mutazioni di questo enzima che portano quasi sempre a forme di SLA familiare dominante, tranne rarissime eccezioni, fra cui la D90A SOD1 omozigote ad eredità recessiva.

Mutazioni della dinactina sono state associate a forme familiari dominanti della malattia del motoneurone. Nella SLA2 sono state identificate mutazioni per delezione recessive nel gene ALS2 che codifica l’alsina, una proteina che regola le GTPasi. Nella rara forma dominante giovanile ALS4 sono state identificate mutazioni nel gene SETX che codifica la senataxina, che contiene un dominio DNA/RNA elicasi con omologie con proteine che hanno ruoli nell’elaborazione dell’RNA. Il promotore di VEGF, una citochina implicata nell’angiogenesi e in moltissime altre funzioni, è stato studiato come gene di suscettibilità alla SLA, perché la delezione del suo elemento di risposta all’ipossia causa malattia del motoneurone nel topo.

Un’espansione di ripetizione esanucleotidica intronica in C9orf72 è oggi considerata la causa genetica principale di demenza frontotemporale (degenerazione frontotemporale lobare, FTD) e SLA (C9-FTD/ALS), e recentemente è stata realizzata un’escissione intronica efficace[5].

Torniamo ora al lavoro qui recensito di Ziyang Zhang e colleghi, che hanno combinato il sequenziamento di RNA a singola cellula e in bulk con la proteogenomica spaziale riuscendo, in tal modo, in pazienti affetti da SLA sporadica e in portatori di espansione della ripetizione C9orf72, a caratterizzare dinamiche immunitarie, sia condivise tra sangue periferico e tessuto del midollo spinale, sia distinte.

L’analisi condotta dai ricercatori ha rivelato un ampio rimodellamento immunologico nella SLA caratterizzata da C9orf72, con differenze specifiche per sub-tipo di SLA e differenze associate alla progressione nell’attivazione dei monociti e nelle cellule T con esperienza dell’antigene (CD8 effector memory T cells), con elementi clonali coerenti con le risposte guidate dall’antigene.

La mappatura spaziale ha rivelato l’attivazione del complemento e stati mieloidi convergenti ai siti di perdita dei motoneuroni e di patologia TDP-43.

Nel loro insieme, questi risultati ricollegano le alterazioni immunitarie centrali e periferiche all’eterogeneità della SLA ed evidenziano una immunomodulazione stratificata quale potenziale strategia terapeutica.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Lorenzo L. Borgia

BM&L-23 maggio 2026

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] La rarissima forma con interessamento esclusivo dei motoneuroni superiori prende il nome di Primary Lateral Sclerosis o Sclerosi Laterale Primaria e ha una prognosi meno grave. Ne era affetta Antonietta Raco, inspiegabilmente guarita a Lourdes

[2] In precedenza Duchenne aveva descritto una paralisi labioglossolaringea (1858), denominazione corretta da Wachsmuth nel 1864 in paralisi bulbare progressiva; nel 1869 Charcot sottolineò l’origine bulbare della paralisi nucleare e, 1882, Dejerine la mise in relazione con la SLA. In molti resoconti storici si menziona la descrizione di un’atrofia muscolare spinale progressiva da parte di Aran e Duchenne, che però la ritennero di origine muscolare.

[3] Negli Stati Uniti la SLA era conosciuta come “malattia di Lou Gehrig” dal nome del grande campione di baseball che ne fu colpito, morendo a soli 37 anni.

[4] Lo stesso Luca Coscioni, ad esempio, scrisse un libro autobiografico intitolato sia pur metaforicamente “Il Maratoneta”, perché si era allenato per tanti anni nella corsa. 

[5] Arogundade O. A. et al. Arrayed dual-gRNA CRISPR screening platform for C9orf72 repeat expansion excision in patient iPSCs. Mol Ther Adv. 34 (2): 201741, April 20, 2026.